Anschlussprojekte
Prof. Dr. Michael Decker
Universität Würzburg
Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie
Dr. Pamela Maher
The Salk Institute for Biol. Stud, SNL-D
Cellular Neurobiology Laboratory
Entwicklung molekularer Sonden des neuroprotektivem Cannabinols (CBN) zum "Target-Fishing": Aktivitäts-basiertes Proteinprofiling zur Entschlüsselung intrazellulärer Zielstrukturen
In jüngster Zeit wurden verschiedene Naturstoffe wurden als Neuroprotektiva beschrieben, also Substanzen, welche den Untergang von Neuronen verhindern und effektiv Kognitionseinbußen in Tiermodellen der Alzheimerschen Erkrankung verindern können. Allerdings sind ihre molekularen Zielstrukturen in der Zelle weitestgehend unbekannt, was u. a. ihre chemische Weiterentwicklung zum jetzigen Zeitpunkt verhindert.
Unsere Labore setzen das "Fischen" nach Zielstrukturen bei Flavonoiden ein. Hierbei wird aktivitätsbasiertes Proteinprofiling zur Identifikation der Zielstrukturen verwandt.
Nun wollen wir diesen Ansatz auf kürzlich entdeckte neuroprotektive Photocannabinoide, insbesondere Cannabinol (CBN), anwenden. CBN wirkt nicht an den Cannabinoidrezeptoren, löst also keine psychotropen Effekte aus. Hingegen beeinflußt es verschiedene mitochondriale Stoffwechselprozesse (Oxytose/Ferroptose) und bewirkt dadurch Neuroprotektion.
Zur Aufdeckung molekularen Targets der Natutstoffe werden wir etwa eine auf der CBN-Struktur basierende molekulare Sonde entwicklen und synthetisieren, welche mit Licht aktivierbar ist. Wenn die Sonde vergleichbare neuroprotektive Eigenschaften wie CBN aufweist (- und nicht an Cannabinoid-Rezeptoren bindet), werden wir konfokale Fluoreszenzmikroskopie (zur intrazellulären Lokalisierung) und Affinitätspulldown der Zielproteine mit anschlißender massensprometrischer Analyse zur Identifikation der - bislang unbekannten - Zielstrukturen der Phytocannabinoide und anderer Naturstoffe in der Zelle verwenden.
Ausgangsprojekt: Entdeckung und Entwicklung von naturstoffbasierten neuroprotektiven Verbindungen und Aufklärung ihrer molekularen Wirkmechanismen